Im Gegensatz zu Benzol sind in einem substituierten Aromaten nicht alle C-Atome äquivalent. Man bezeichnet sie mit ipso, ortho, meta und para.

Bei einer aromatischen Substitution eines bereits substituierten Aromaten, einer Zweitsubstitution, können daher verschiedene σ-Komplexe gebildet werden, die zu ipso-, ortho-, meta- und para-Substitutionsprodukten führen.

Dabei unterscheidet sich zunächst die ipso-Substitution von der ortho-, meta- und para-Substitution, da das austretende Teilchen unterschiedlich ist. ipso-Substitution wird nur dann gefunden, wenn X⁺ recht stabil ist wie beispielsweise ein stabilisiertes Carbokation, ein R₃Si⁺-Ion oder ein Metallion.

Bei den drei weiteren Reaktionen, der ortho-, meta-, und para-Substitution, wird jeweils ein Wasserstoffatom durch das Elektrophil ersetzt. Welcher der drei σ-Komplexe bevorzugt gebildet wird, hängt von der Natur des Substituenten X ab. Bei einem Angriff in ortho- oder para-Position gibt es Resonanzstrukturen, bei denen das X-substituierte C-Atom eine positive Ladung trägt.

Elektronenschiebende Substituenten können diese positive Ladung kompensieren, hier gezeigt für einen +M-Substituenten in para-Stellung:

Daher beobachtet man für alle elektronenschiebenden Substituenten X bevorzugt ortho- und para-Substitution, da die entsprechenden σ-Komplexe stabilisiert werden. Man sagt auch: X dirigiert einen zweiten Substituenten in ortho- oder para-Position.

Durch elektronenziehende Substituenten wird die Elektronendichte im Ring verringert und dadurch der Angriff eines Elektrophils erschwert. Zusätzlich wird die kationische Zwischenstufe destabilisiert. Man beobachtet eine Substitution daher nur mit reaktiven Elektrophilen. Vergleicht man die Grenzformel der verschiedenen σ-Komplexe beispielsweise für die Nitrierung eines Trialkylammonium-substituierten Aromaten, so gibt es nur bei einem meta-Angriff keine Grenzformel, in denen die beiden positiven Ladungen benachbart sind. Auch die Nitrierung von Anilin führt zu meta-Substitution, da in stark saurer Nitriersäure (HNO₃/H₂SO₄) das Anilin protoniert vorliegt und aus dem +M^--Substituenten NH₂ der –I-Substituent NH₃⁺ wird. Substituenten mit einem –I- und –M-Effekt führen also zu meta-Substitution.

Substituenten X haben daher zwei Einflüsse auf Aromaten. Sie verändern die Elektronendichte des Ausgangsmaterials und damit die Reaktivität und sie bestimmen über die Stabilität der σ-Komplexe die Regiochemie. Dass diese Einflüsse nicht immer parallel laufen, zeigt die elektrophile Substitution von halogenierten Aromaten. Die Halogenatome desaktivieren den Aromaten durch ihre Elektronegativität (-I-Effekt). Chlorbenzol wird langsamer angegriffen als Benzol. Für die Regiochemie der Substitution von Halogenbenzolen ist aber der +M-Effekt der Halogenatomen verantwortlich. Chlor und Brom dirigieren in die ortho- und para-Position.

Auch die Regiochemie von polycyclischen Aromaten lässt sich verstehen, wenn man die Stabilität der σ-Komplexe betrachtet. Im Naphthalin kann die positive Ladung über beide Ringe verteilt werden. Allerding kommt den Resonanzstrukturen, bei denen das aromatische System des zweiten Ringes nicht berührt wird, eine größere Bedeutung zu. Bei einem α-Angriff können zwei Grenzformeln gezeichnet werden, bei denen das Elektronensextett des zweiten Rings nicht angetastet wird. Im Naphthalin wird daher bevorzugt –Substitution beobachtet.

Die Regiochemie (ortho/para oder meta, α oder β) der elektrophilen aromatischen Mehrfach-Substitution wird also im wesentlichen durch elektronische Faktoren bestimmt. Aber auch sterische Faktoren spielen eine Rolle. Je größer das Elektrophil und je größer der Erstsubstituent X ist, desto größer werden die absoßenden Wechselwirkungen zwischen X und dem Elektrophil. Dieses führt zu einer Verlangsamung eines Angriffs in ortho-Stellung und beeinflusst daher das ortho/para-Verhältnis. So kann beispielsweise tert-Butylbenzol mit hoher Selektivität in para-Stellung bromiert werden. Ähnliche Argumente müssen bei der Substitution von kondensierten Aromaten diskutiert werden. Je größer ein Elektrophil ist, desto stärker werden die abstoßenden Wechselwirkungen mit dem Wasserstoffatom in peri-Stellung.

Durch elektrophile aromatische Substitution können H-Atome am aromatischen Ring, den man auch Kern nennt, durch Halogenatome substituiert werden. Welche Halogenierung bevorzugt abläuft, hängt von den Reaktionsbedingungen ab, die für die Kernhalogenierung ionisch, für die Seitenkettenhalogenierung radikalisch sind. Zwei Merkregeln beschrieben die Reaktionsbedingungen und die Regioselektivität:

-          SSS: Sonne, Siedehitze, Seitenkette (radikalische Reaktionsbedingungen)

-          KKK: Kälte, Katalysator, Kern (ionische Reaktionsbedingungen)

Thermodynamische Kontrolle

Bei der ipso-Stellung haben wir zwei Reaktionen kennengelernt, die reversibel verlaufen können (Friedel-Crafts-Alkylierung und Sulfonierung). Neben der kinetischen Kontrolle der Regiochemie, die ja durch die unterschiedliche Stabilisierung der σ-Komplexe erfolgt, kann das Regioisomerenverhältnis der reversiblen Reaktionen auch durch die Stabilität der Produkte thermodynamisch kontrolliert werden. So bildet sich thermodynamisch kontrolliert bei de Methylierung von Benzol oder Toluol Mesitylen, obwohl Mathylsubstituenten bevorzugt ortho/para dirigieren. Auch die Bildung der β-Naphthalinsulfonsäure erfolgt unter thermodynamischer Kontrolle. In beiden Fällen ist das Molekül mit den geringsten sterischen Wechselwirkungen das stabilste ( keine ortho- oder peri-Abstoßung).

Wegen der Reversibilität und der Mehrfachalkylierung führt die Friedel-Crafts-Alkylierung daher zu anderen Substitutionsmustern als die Friedel-Crafts-Acylierung. Da sich durch Reduktion Ketone in Alkene überführen lassen, kann man mit Hilfe der Friedel-Crafts-Acylierung auch Alkylaromaten synthetisieren. Die Synthese verläuft zwar zweistufig, dafür entstehen aber keine Neben- oder Folgeprodukte durch Reversibilität oder Mehrfachalkylierung. Synthetisch wichtig ist die Friedel-Crafts-Alkylierung vor allem in folgenden Fällen: wenn das erschöpfend alkylierte, thermodynamisch stabilste Substitutionsprodukt hergestellt werden soll, man im Aromaten als Lösungsmittel arbeiten kann oder Polycyclen durch Cyclysierung aufgebaut werden sollen.